作用于四种TRP通道的小分子化合物筛选

	作用于四种TRP通道的小分子化合物筛选
其他题名	Screening and Isolating Nature Molecule Modulators Targeting Four Kinds of TRP Ion Channel
	郭洪照
学位类型	硕士
导师	杨建
	2016-07
学位授予单位	中国科学院研究生院
学位授予地点	北京
关键词	天然产物中国传统中药瞬时受体电位通道
其他摘要	传统中药的在东亚的应用已有上千年历史，具有明显的疗效，但是药物作用的机理不明确极大的限制了其应用。运用中药学指导中药活性成分的分离和鉴定的方法已经发现了一大批具有良好疗效的化合物，如治疗疟疾的青蒿素等。TRP离子通道是一类进化上保守的配体门控离子通道，在感受机体内部的生理状态中扮演这重要作用，这些生理状态包括渗透压变化、pH变化、炎症因子、温度等。同时TRP离子通道也可以被很多外部刺激所激活，如刺激性化合物，机械刺激等。TRPA1、 TRPV1 、TRPM8、TRPV4四种温度感受TRP离子通道在功能上相辅相成，在疾病中扮演重要作用，特别是伤害性感受、神经肌肉疾病、骨骼发育不良等，这使得TRP离子通道成为药物研究的热门靶点。根据传统中药理论，青阳参具有止痛等功效。在本研究中，我们对青阳参这种中药，利用现代植物化学的方法进行了分离，并针对四种通道进行了活性筛选，但是并没有发现有治疗活性的分子。在针对本实验室的小分子化合物库筛选中，发现了天然产物sy064是TRPA1的抑制剂。sy064是从中药五味子中分离得到，这提示其可能与五味子止咳，镇痛的疗效有关。从南欧大戟中分离得到的wls87是TRPV4的抑制剂。这两种化合物的的活性的发现，都值得深入在动物水平和分子机制水平上进行深入研究。考虑到TRPA1和TRPV4在疾病中扮演的重要作用，针对这两个分子的进一步研究会为针对这两个通道的新药的研发铺平了道路。; Traditional Chinese medicine (TCM) has been widely used in East Asia for thousands of years to provide treatments and cures for diseases, but it is not broadly accepted worldwide due to the lack of verifiable scientific basis. Isolating phytochemicals from TCM represents a successful approach to novel drug identification and development, exemplified by the successful development of artemisinin-based antimalarials. Transient receptor potential (TRP) channels constitute a family of evolutionarily conserved ion channels, and function as transducers of physical, chemical and thermal stimuli. These stimuli include osmolarity, temperature, pH and natural irritants. TRPA1, TRPV1, TRPM8 and TRPV4 are four different TRP channels. They play critical roles in physiological and pathological conditions including nociception, neuromuscular disorder and skeletal dysplasia. Thus, these channels are novel molecular targets for new drug development. In this study, we isolated and purified compounds from Cynanchum otophyllum，which are used in pain relief in TCM, and studied the effect of these compounds on TRPA1, TRPV1, TRPM8 and TRPV4. No active compound in Cynanchum otophyllum was found, but a novel molecule, Sy064, from Schisandra chinensis is discovered as an antagonist of TRPA1 channel. We also discovered a molecule, wls87, from Euphorbia peplus, and demonstrated its inhibitory effect on TRPV4. The discovery of sy064 and wls87 and their effects on TRPA1 and TRPV4, respectively, will stimulate further studies on the molecular mechanisms of their actions on these channels and on their effects in animals. Considering the importance of TRPA1 and TRPV4 in human diseases, further studies on the actions of sy064 and wls87 may pave the way for developing new drugs targeting these channels.
学科领域	遗传学
语种	中文
文献类型	学位论文
条目标识符	http://ir.kiz.ac.cn/handle/152453/11961
专题	科研部门_离子通道药物研发中心（杨建）
作者单位	中国科学院昆明动物研究所
推荐引用方式 GB/T 7714	郭洪照. 作用于四种TRP通道的小分子化合物筛选[D]. 北京. 中国科学院研究生院,2016.

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201228010415019.pdf（1973KB）	学位论文		开放获取	CC BY-NC-SA	请求全文