TEAD4在三阴性乳腺癌中的功能与机制研究

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	TEAD4在三阴性乳腺癌中的功能与机制研究
其他题名	The role and mechanism TEAD4 transcritional factor in triple negtive breast cancer
	王春艳
学位类型	博士
导师	陈策实
	2015-10
学位授予单位	中国科学院研究生院
学位授予地点	北京
关键词	三阴性乳腺癌 Tead4 Klf5 P27
其他摘要	乳腺癌，是乳腺上皮来源的恶性肿瘤。主要发生于女性，也是女性恶性肿瘤中发病率最高的一种疾病。乳腺癌的分类方法很多，在众多的分类方法中，分子分型是对乳腺癌临床治疗和预后最有意义的一种分类方法。其中，三阴性乳腺癌（TNBC, 雌激素受体ERa -、孕激素受体PR -、人类表皮生长因子受体Her-2 -）TNBC约占乳腺癌的15%，TNBC因缺乏内分泌治疗和抗HER2治疗的靶点，目前尚无针对性的标准治疗方案。对于TNBC的治疗，St. Gallen共识仅简单提及应主要以化疗为主，并对DNA双联断裂剂较敏感，新辅助化疗的研究显示，顺铂可取到较高的完全病理缓解率（pathological complete response，pCR）。然而FDA尚未批准任何针对TNBC的靶向药物，ASCO指南也没有专门提及TNBC的治疗。TNBC早期接受过蒽环类等化疗药物，一旦复发，可选择的化疗药物很少，因此，预后极差。近几年，TNBC的治疗逐渐趋向靶向治疗，包括PARP、EGFR、VEGF等，希望研究有所进展，能为TNBC找到新的靶点。新近研究表明 Hippo信号通路中的YAP/TAZ，包括与之相关的共转录因子TEADs 和KLF5在乳腺癌中起到重要作用。我们课题组研究表明KLF5在TNBC中是癌基因转录因子，但TEADs在乳腺癌中的作用还不是很清楚。我们研究表明TEAD1和TEAD4在乳腺癌细胞系中广泛表达，尤其是在三阴性乳腺癌细胞系。我们进一步研究显示TEAD4能与KLF5特异相互作用。在HCC1937细胞中稳定过表达TEAD4, 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p27的转录表达。能显著促进DNA的合成和肿瘤的生长。在HCC1937和HCC1806细胞中敲低TEAD4或者KLF5基因，能够增加p27的转录，明显抑制DNA合成和肿瘤的生长。我们进行了深入的机制探索，双荧光素酶报告基实验表明敲低TEAD4或KLF5能够激活p27启动子，从而促进p27的表达。瞬时敲低p27，可以部分补救敲低TEAD4或KLF5所导致的细胞生长抑制。另外，抑制TEAD4或者KLF5可以抑制三阴性乳腺癌细胞迁移。在临床样品中，TEAD4 mRNA的高表达和病人的快速转移和进展相关。综上所述，我们研究结果显示，TEAD4在三阴性乳腺癌细胞系中，促进细胞的增殖，部分是通过与KLF5联合作用抑制p27基因的转录实现的。因此，TEAD4可能成为治疗三阴性乳腺癌的新的治疗靶点。; Triple negative breast cancers (TNBC) have poor prognosis and limited treatment options. Growing evidence suggests that YAP/TAZ in the Hippo pathway may play key roles in breast cancer, as may their related transcription factor partners including TEADs and KLF5. Though KLF5 is an oncogenic transcription factor, the potential roles of TEADs in breast cancer remain unclear. In the present study, we found that TEAD4 is widely expressed across several breast cancer cell lines, especially TNBC cell lines. TEAD4 specifically interacts with KLF5, and that knockdown of either TEAD4 or KLF5 in HCC1937 and HCC1806 upregulates the expression levels of the CDK inhibitor p27, while depletion of either TEAD4 or KLF5 activates the p27 gene promoter and increases the p27mRNA levels, and depletion of p27 partially rescues TEAD4 or KLF5 knockdown induced cell growth inhibition. TEAD4 overexpression in HCC1937 significantly promoted DNA synthesis and tumor growth, while stable knockdown of TEAD4 in HCC1806 significantly inhibited DNA synthesis and tumor growth. Additionally, depletion of TEAD4 or KLF5 suppress cancer cell migration. In clinical samples, high levels of TEAD4 mRNA levels are positively associated with short metastasis-free survival and relapse-free survival. Collectively, these results show that TEAD4 promotes TNBC cell proliferation in part by collaborating with KLF5 to inhibitthe p27 gene transcription, suggesting that TEAD4 may serve as a viable target for the development of novel therapeutics for TNBC.
学科领域	细胞生物学
语种	中文
文献类型	学位论文
条目标识符	http://ir.kiz.ac.cn/handle/152453/11992
专题	科研部门_肿瘤生物学（陈策实）
作者单位	中国科学院昆明动物研究所
推荐引用方式 GB/T 7714	王春艳. TEAD4在三阴性乳腺癌中的功能与机制研究[D]. 北京. 中国科学院研究生院,2015.

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201118010415031.pdf（3994KB）	学位论文		开放获取	CC BY-NC-SA	请求全文